近年來，國外越來越重視生物樣本在臨床研究中的重要價值，加拿大、澳大利亞、韓國、日本等國家早已加快生物樣本庫的建設步伐。盡管我國樣本管理系統(tǒng)也加大了對樣本庫建設的投入，國內不少醫(yī)院( 尤其是三甲醫(yī)院) 建立了自己的樣本庫，但是生物樣本的采集、運輸、質控和管理仍然缺乏統(tǒng)一的標準，使得生物樣本質量堪憂。2020版《藥物臨床試驗質量管理規(guī)范》( Good Clinical Practice，GCP) 已于2020年7月1日正式施行。新版GCP要求臨床試驗機構保證試驗數(shù)據(jù)的完整、準確、可靠，從源頭上保證新藥的質量可控。

提高藥物臨床研究質量的關鍵因素之一就是要建立標準化和規(guī)范化的生物樣本管理系統(tǒng)流程。

生物樣本標識管理

生物樣本標簽的標識內容以及編號規(guī)則直接影響樣本的來源識別。由于手寫的可變性和可能產生的誤讀，很難滿足臨床試驗集中的巨大的樣本量管理要求，所以解決方案是采用打印條碼標識，包含樣本信息的一維或者二維編碼。生物樣本標簽標識管理直接影響臨床試驗樣本的管理效率和質量。臨床試驗開展前，根據(jù)方案要求在生物樣本信息管理系統(tǒng)中對樣本的標簽標識規(guī)則進行設計，并批量打印標簽備用。采血管和凍存管的標簽標識應具有唯一性，能清晰區(qū)分臨床試驗樣本，并使樣本從臨床試驗研究開始到國家藥監(jiān)局核查結束的整個期間內均保留該標識。臨床試驗的標簽標識內容一般包括項目編號、受試者入組號、采樣點、試驗周期、樣本類型和樣本復份數(shù)( 測試樣本和備份樣本應做區(qū)分) 等信息。將打印的標簽交接給負責粘貼的工作人員時需做好交接和粘貼記錄。在樣本接收、轉運、處理、儲存等階段應注意避免標簽脫落和遺漏，保證樣本可識別，確保樣本不會在實物上或涉及的記錄和其他文件上混淆。

生物樣本接收和院內轉運管理

樣本管理人員對采集后樣本進行接收實際上屬于初步質控過程，可有效防止樣本來源和數(shù)量的錯誤。生物樣本對環(huán)境溫度非常敏感，樣本質量在轉運過程中會受到溫度變化的影響，因此在樣本轉運過程中控制溫度是保證生物樣本穩(wěn)定性的重要環(huán)節(jié)。在臨床試驗開展前，樣本管理人員應提前檢查樣本轉運箱和溫度記錄儀是否正常，熟悉試驗樣本轉運的條件( 如室溫或冰浴) ，做好轉運前準備工作。在試驗開展當天，按照方案的采樣時間，提前到病房等待接收采集后的樣本，接收樣本時核對樣本標簽和數(shù)量并做好接收記錄，用帶有溫度記錄儀的轉運箱將樣本轉運至樣本處理室，同時記錄轉運時間。樣本從病房轉運至樣本處理室的過程中，樣本管理人員需保證樣本轉運溫度符合方案要求，負責做好樣本在轉運過程中的防護工作，保證樣本的完整性。轉運結束后應及時將轉運溫度記錄導出并妥善保存。

生物樣本處理管理

樣本處理操作直接影響藥物臨床試驗結果的準確性和可靠性，需嚴格依從試驗方案要求、遵循 SOP、嚴格執(zhí)行核對，確保每個樣本處理的準確。臨床試驗的樣本處理至少由 2 名樣本管理人員完成，為分離人員和分離審核人員。審核人員監(jiān)督分離人員的操作過程，防止分離過程中發(fā)生錯誤。以處理血樣為例，樣本處理人員接收血樣時應核對樣本數(shù)量和標簽，按照方案的離心條件進行離心操作，離心結束后，按照受試者隨機號或入組編號由小至大的順序依次將采血管排列放置于采血管架上，測試和備份凍存管同樣按照從小到大的順序排列放于凍存管架上。分離人員和分離審核人員均對采血管和凍存管排列順序和標簽進行核對，核對無誤后由分離人員進行血樣分裝。分離審核人員則監(jiān)督和審核分離人員的每一次操作，核對凍存管標簽和擰好凍存管的蓋子。分裝結束后，分離人員和分離審核人員再次確認無誤后進行拍照留存，并將樣本交接給入庫人員。在樣本處理中，除了按照方案和SOP要求進行離心和分離，還應及時記錄樣本處理過程的相關信息，如樣本狀態(tài)、離心時間、分裝時間等信息。此外，需嚴格控制操作時間，防止超時和樣本分裝過程中的凍存管、手套、移液管的污染等其他問題發(fā)生，如有污染，應及時更換。處理后的廢棄樣本需有明確的處理登記和交接記錄。

生物樣本異地轉運管理

生物樣本異地轉運時，包裝、溫度和運輸時間直接影響樣本質量，進而影響臨床試驗結果。因此，為保證樣本的完整性和活性不受影響，生物樣本異地轉運流程需嚴格管理。根據(jù)方案對項目樣本進行出庫并轉運至分析單位，需提前向研究者提交出庫申請，審核通過后才能出庫，保證樣本出庫有據(jù)可依。在樣本轉運前，聯(lián)系專業(yè)的冷鏈公司，并將樣本運輸?shù)囊蟾嬷滏湽?#xff0c;如樣本轉運箱的規(guī)格和數(shù)量、運輸條件(干冰或 4 ℃或常溫) 、溫度計安裝、運輸過程中的溫度監(jiān)控與記錄等。出庫時，利用樣本信息管理系統(tǒng)對目標樣本進行出庫操作，產生的所有出庫相關文件一式兩份隨樣本轉運至檢測單位。生物樣本到達分析單位時，由分析單位人員對樣本和運輸?shù)刃畔⑦M行檢查和記錄，并將物流運單、轉運過程中的溫度監(jiān)控記錄等相關表格寄回臨床研究單位。

設備管理

臨床試驗相關設備的日常管理與維護直接影響設備的使用時間和運行的穩(wěn)定性，進而影響生物樣本的質量。為保障臨床試驗的順利進行，保證生物樣本的質量，設備的使用管理與日常維護尤為重要。對樣本管理中所使用的冰箱、離心機、生物安全柜和溫度記錄儀等設備，應填寫設備使用記錄，定期進行清潔和校準維護，以保證設備的正常運行。以超低溫冰箱為例，每年由具有校準資質的第三方機構進行一次溫度校準，下一次的校準日期應在上一次校準日期開始計算的一年之內。此外，定期檢查并記錄超低溫冰箱的運行狀況，如溫度顯示屏幕是否正常、過濾網清潔程度、冰箱門封條冰霜情況等。在應急方面，若冰箱出現(xiàn)不能自行解決的故障導致冰箱溫度持續(xù)超限，應立即轉移冰箱內容物，放入備用冰箱，及時聯(lián)系維修處理人員，并告知負責人。如果遇到突然斷電或停電，立即聯(lián)系檢查維修人員，詢問停電原因和停電時間，同時關閉冰箱電源開關和電池開關，等到恢復正常供電后再依次打開冰箱電源開關和電池開關。如超低溫冰箱的溫度設置為－80 ℃，樣本存儲容量超過冰箱容量的 2 /3 時，根據(jù)停電時間長短和冰箱溫度高低，將應急措施分為 A 級和 B 級。A 級: 斷電或停電 4h 以內且冰箱溫度在－60 ℃以下，無須搬動冰箱，盡量減少打開冰箱的次數(shù)。B 級: 斷電或停電 4 h 以上或冰箱溫度在－60 ℃以上，需立即轉移冰箱至新地點并接通電源。

SOP管理

SOP是對實施步驟和操作方法的具體描述，主要指導具體工作的開展，SOP制定和執(zhí)行的嚴謹性、具體性和可行性直接影響臨床試驗結果的準確性、一致性和可重復性，進而影響臨床試驗的質量。為保證臨床試驗生物樣本質量，全面且行之有效的SOP 必不可少。臨床試驗的生物樣本管理 SOP包括但不限于: 樣本標簽的創(chuàng)建和粘貼、樣本交接、樣本處理、樣本出入庫、樣本存儲、樣本轉運、文件歸檔、各類儀器設備使用與維護、溫度監(jiān)控和報警、試劑耗材管理等。在執(zhí)行 SOP 的過程中若發(fā)現(xiàn)問題，或法律法規(guī)和指導原則更新，或因技術更新而導致操作變更,或專家在現(xiàn)場核查或稽查中提出修訂建議,樣本管理人員都應及時修訂和完善 SOP，并提交上級審核，批準后方可生效。新生效的SOP需及時進行培訓，保證新生效的SOP能夠得到有效執(zhí)行，以滿足藥物臨床試驗核查的質量要求。SOP的管理應是動態(tài)的過程管理。

過程文件歸檔管理

按照GCP規(guī)定，整個藥物臨床試驗的過程都要進行記錄，如果過程文件資料交接和管理不善，極有可能發(fā)生遺漏現(xiàn)象，將直接影響到醫(yī)院藥物臨床試驗水平。臨床試驗樣本管理過程中產生的文件包括紙質過程文件和電子文件。試驗開展前的培訓記錄和授權表，試驗開展過程中的樣本處理、出入庫和轉運記錄，以及設備使用記錄和樣本保存溫度數(shù)據(jù)等紙質文件需統(tǒng)一存放入項目文件夾中。項目開展過程中的電子文件，如樣本處理照片、錄像、轉運的溫度數(shù)據(jù)等，需及時收集和導出，并保存在項目硬盤中。項目結束后，及時將紙質文件和電子文件交接歸檔。